Igor Andreev Dec 12, 2019:

Натали, хорошо, но "фаза расширения числа пациентов в когортах", тоже не совсем подходит, поскольку расширяется число когорт для исследования разных доз, но не пациентов: пациентов в них может быть от двух до 20
см. https://clincancerres.aacrjournals.org/content/23/15/4020

Опять же расширение числа когорт может иметь совершенно разные цели:
The objectives of these expansion cohorts can include assessment of anti-tumor activity in a disease-specific setting, assessment of a reasonably safe dose in specific populations (e.g., pediatric or elderly patients or patients with organ impairment), evaluation of alternative doses or schedules, establishment of dose and schedule for the investigational drug administered with another oncology drug, or evaluation of the predictive value of a potential biomarker
https://www.fda.gov/media/115172/download

И хотя упоминание трех доз конечно может говорить о том, что расширение числа когорт направлено на оптимизацию дозы, но почему-то в литературе упоминаются и просто expansion cohorts и dose-expansion cohorts...

Natalie Dec 12, 2019:

Игорь, поймите простую вещь: "Expansion" НЕ КАСАЕТСЯ доз, "еxpansion" описывает число пациентов. Это НЕ подбор доз! Три выбранных дозы остаются стабильными, расширяется число пациентов, которые получают эти дозы. Именно в этом и есть суть!

Igor Andreev Dec 12, 2019:

диапазон исследуемых доз, а не доз вообще: вместо одной дозы взяли три - это разве не расширение ...количества/набора(?)... доз? Да, согласен, что диапазон здесь не самое подходящее слово.
Но одна доза это вообще не диапазон, а три - уже диапазон от и до с промежуточной точкой )

В целом мое несогласие сводится лишь к тому, что dose-expansion предлагается переводить как расширение когорты
Понятно, что для этого и количество участников надо увеличить, но не в этом же суть

С остальными Вашими замечаниями про мою первоначальную путаницу с фазами и диапазон я согласен

Natalie Dec 12, 2019:

Игорь, "сама Натали" написала о том, что "выбрали ТРИ ДОЗЫ" - как это может означать то же самое, что и "расширение диапазона исследуемых доз". Три дозы и диапазон - это абсолютно разные вещи, так что мы никак не можем говорить об одном и том разными словами

Igor Andreev Dec 12, 2019:

так я вроде об этом и писал, что не просто расширяли когорту участников исследования, как во второй фазе КИ (в шир. смысле), когда включают расширенные когорты пациентов по показаниям, а расширяли диапазон исследуемых доз при более длительном применении по ср. с фазой эскалации дозы
dose-expansion phase to determine the recommended dose

Но не настаиваю )
Просто либо мы говорим об одном и том разными словами

Хотя вот и Натали сама писала о том же:
В этом конкретном исследовании как раз и выбрали три дозы, и теперь будут определять путем расширения числа принимающих эти дозы пациентов, какая из них будет рекомендуемой.

Liudmila Grande (asker) Dec 11, 2019:

Спасибо огромное за развернутую дискуссию!
Посколько далее по тексту мне встретились вот такое предложение "The primary objective of the phase 2 part is to evaluate efficacy and safety of darolutamide at three dose levels." - то я, скорее, соглашусь с вариантом Натали в данном контексте. Игорь - спасибо за Ваше предложение и время на ответ на моя вопрос!

Natalie Dec 11, 2019:

Они правильно упомянуты, потому что это две части одного исследования. МПД подбирали в фазе эскалации, а потом уточняли. Дизайн этого исследования таков:
Фаза I - часть 1, подбор МПД путем escalation; часть 2 - уточнение МПД и определение реком. дозы путем expansion.
Фаза II - оценка эффективности и безопасности

Цитата:
"... use of expansion cohorts, in which additional patients are enrolled in a phase I trial after the MTD or recommended phase II dose has been defined. The main goals of expansion cohorts are more accurate estimation of the MTD and more accurate assessment of drug activity. " https://clincancerres.aacrjournals.org/content/23/15/4020

Сорри, больше не могу здесь участвовать, работа горит. Напоследок могу только добавить, что вы запутались в связи с использованием слова "фаза". Фазы клинических исследований обычно обозначаются римскими цифрами, а арабскими - этапы, или части.

Igor Andreev Dec 11, 2019:

Не знаю, как по мне, как раз эти два компонента escalation и expasion и упомянуты в контексте вопроса: Study ХХХ consisted of a phase 1 dose escalation and a phase 2 expansion part.
Оставим на усмотрение Людмилы, она точно может больше знать, что там было
Я не могу с достаточной уверенностью оспаривать в данном вопросе Ваше мнение, которое для меня обычно является авторитетным)

Natalie Dec 11, 2019:

Игорь, путаница связана с употреблением слова "фаза": здесь слово "phase" просто означает этап исследования (а не фазу клин. исследования в широком смысле). Как и написано в вашей цитате, "phase I trials now frequently include a dose-escalation phase that determines the maximum tolerated dose (MTD), followed by a dose-expansion phase to determine the recommended dose". В этом конкретном исследовании как раз и выбрали три дозы, и теперь будут определять путем расширения числа принимающих эти дозы пациентов, какая из них будет рекомендуемой.

Igor Andreev Dec 11, 2019:

возможно, но я опираюсь на факты:
Phase I trials often include a dose expansion phase with one or more dose expansion cohorts (DEC) after completion of dose escalation with an overall goal to further characterize toxicity, gain preliminary evidence of efficacy, and/or determine the RP2D. It has become common practice that Phase I studies of immuno-oncology agents include multiple DECs based on specific molecular characteristics, biomarker and/or disease type.
https://jitc.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40425-018-0...
Phase I trial designs increasingly go beyond their former focus on safety, and aim to identify the most-promising agents by adding dose-expansion cohorts (DECs), before moving to phase II testing.2,3 Such phase I trials now frequently include a dose-escalation phase that determines the maximum tolerated dose (MTD), followed by a dose-expansion phase to determine the recommended dose.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4758199/

Natalie Dec 11, 2019:

Нет, Игорь, вы заблуждаетесь. Три дозы выбрали в фазе 1, а в фазе 2 увеличивали число пациентов в когортах, получавших эти дозы. Никакого диапазона доз в фазе 2 не определяли, все участники в каждой из когорт получали одну и ту же дозу, 100 mg, 200 mg и 700 mg, соответственно.

Igor Andreev Dec 11, 2019:

Натали, Вы наверняка в этом лучше разбираетесь, но... )
В результате эксалации дозы определяют максимальную терапевтическую дозу, а затем на "расширенном наборе" доз, которые применяются в течение некоторого промежутка времени, определяют диапазон терапевтических доз, в частности зависимость доза-эффект.
Здесь перечислены эти два компонента первой фазы КИ по стандартному определению

Важной целью II фазы является определение дозы и режима
дозирования для исследований III фазы. В целях ранней оценки данных
о зависимости доза-эффект в начальных исследованиях этой фазы часто
используются дизайны, предусматривающие эскалацию дозы; в
последующих исследованиях, используя параллельный дизайн доза-
эффект, подтверждают зависимость доза-эффект по изучаемому
показанию к применению
https://tinyurl.com/tzlsgfn