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English to Spanish: FORMULACIONES DE AEROSOL EN SUSPENSIÓN - ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Source text - English Note: This was a .pdf file which I had to convert to Word using OCR; that's why some of the characters are missing or wrong. The final translation had the same format as the original pdf document; I can't reflect that here though.
SUSPENSION AEROSOL FORMULATIONS
BACKGROUND OF THE INVENTION
5 Field of the Invention
This invention relates to pharmaceutical
aerosol formulations. In another aspect this invention
relates to pharmaceutical suspension aerosol
formulations wherein the propellant comprises HFC 134a
10 or HFC 227. In another aspect, it relates to
pharmaceutical suspension aerosol formulations
containing pirbuterol. In another aspect, it relates
to pharmaceutical suspension aerosol formulations
containing albuterol sulfate.
15
Descri~tion of the Related Art
Pharmaceutical suspension aerosol
formulations currently use a mixture of liquid
chlorofluorocarbons as the propellant.
20 Fluorotrichloromethane, dichlorodifluoromethane and
dichlorotetrafluoroethane are the most commonly used
propellants in aerosol formulations for administration
by inhalation.
Chlorofluorocarbons (CFCs), however, have
25 been implicated in the destruction of the ozone layer
and their production is being phased out.
Hydrofluorocarbon 134a (HFC 134a, 1,1,1,2-
tetrafluoroethane) and hydrofluorocarbon 227 (HFC 227,
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane) are viewed as being
30 more ozone friendly than many chlorofluorocarbon
propellants; furthermore, they have low toxicity and
. vapor pressures suitable for use in aerosols.
Patent Applications WO 91/11495 and WO
91/11496 (both by Weil) describe pharmaceutical
35 suspension aerosol formulations comprising a medicinal
agent, optionally a surfactant, and a propellant
mixture containing 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane and
one or more additional components, e.g., pentane,
butane, propellant 134a, propellant 11, propellant 125,
or propellant 152a.
European Patent Office Publication 0 384 371
(Heiskel) describes solution aerosols in which
5 l,l,1,2,3,3,3-heptafluoropropane or its mixture with
propane, butane, isobutane, dimethyl ether, or 1,ldifluoroethane
serves as the propellant. The
application does not, however, disclose suspension
aerosols or pharmaceutical aerosol formulations.
10 European Patent Application 89.312270.5
(Purewal et al.) discloses, inter alia, aerosol
formulations comprising a medicament, 1,1,1,2-
tetrafluoroethane, a surface active agent, and at least
one compound having higher polarity than 1,1,1,2-
15 tetrafluoroethane.
U. S. Pat. No. 2,868,691. (Porush et al. )
discloses aerosol formulations comprising a medicament,
a halogenated lower alkane propellant, and a cosolvent
which assists in dissolving the medicament in the
20 propellant. The chemical formula for the propellant
given in Col. 2, lines 6-16, generically embraces HFC
134a and HFC 227. Examples of cosolvents disclosed
include ethanol and diethyl ether.
U.S. Pat. No. 3,014,844 (Thiel et al.)
25 discloses aerosol formulations comprising a micronized
medicament, a halogenated lower alkane propellant and a
surface-active agent to assist in the suspension of the
medicament in the propellant. The chemical formula for
the propellant given in Col. 4, lines 17-28,
30 generically embraces HFC 134a and HFC 227.
Patent Application WO 90/01454 (Greenleaf et
al.) discloses aerosol compositions having HFC 134a as
the propellant and comprising a medicament coated with
a non-perfluorinated surface active dispersing agent.
35 This application describes control formulations
containing only HFC 134a and 0.866 percent by weight of
a drug.
Albuterol sulfate is a relatively selective
beta-2 adrenergic bronchodilator. It is available in a
variety of dosage forms including tablets, syrups and
formulations suitable for inhalation. For example,
5 VENTOLIP Inhalation Aerosol (commercially available
from Allen & Hansburys) is a metered dose aerosol unit
containing a microcrystalline suspension of albuterol
(free base) in propellant (a mixture of
trichloromonofluoromethane and dichlorodifluoromethane)
10 with oleic acid. VENTOLIN ROTOCAPSm for Inhalation
(commercially available from Allen & Hansburys) contain
a mixture of microfine albuterol sulfate with lactose
and are intended for use with a specially designed
device for inhaling powder. VENTOLIP Solution for
15 Inhalation (commercially available from Allen &
Hansburys) is an aqueous solution of albuterol sulfate
intended for use with a nebulizer.
Pirbuterol acetate is a relatively selective
beta-2 adrenergic bronchodilator. MAXAIRn Inhaler
20 (commercially available from 3M Pharmaceuticals,
St. Paul, MN) is a metered dose aerosol unit containing
a fine-particle suspension of pirbuterol acetate in the
propellant mixture of trichloromonofluoromethane and
dichlorodifluoromethane, with sorbitan trioleate.
25
Summarv of the Invention
This invention provides a pharmaceutical
suspension formulation suitable for aerosol
administration, consisting essentially of a
30. therapeutically effective amount of a drug and a
propellant selected from the group consisting of HFC
134a, HFC 227, and a mixture thereof, said formulation
being further characterized in that it exhibits
substantially no growth in particle size or change in
35 crystal morphology of the drug over a prolonged period,
is substantially and readily redispersible, and upon
redispersion does not flocculate so quickly as to
prevent reproducible dosing of the drug.
This invention also provides an aerosol
canister containing a formulation as described above in
an amount sufficient to provide a plurality of
therapeutically effective doses of the drug. Also
5 provided is a method of preparing a formulation as
described above, comprising the steps of: (i)
combining an amount of the drug sufficient to provide a
plurality of therapeutically effective doses and a
propellant selected from the group consisting of HFC
10 134a, HFC 227, and a mixture thereof, in an amount
sufficient to propel from an aerosol canister a
plurality of therapeutically effective doses of the
drug; and (ii) dispersing the drug in the propellant.
This invention further provides a method of treating a
15 mammal having a condition capable of treatment by
inhalation, comprising the step of administering by
inhalation a formulation as described above to the
mammal.
In another aspect, this invention provides
20 suspension aerosol formulations comprising a
therapeutically effective amount of micronized
albuterol sulfate and HFC 227 as substantially the only
propellant. This invention also provides suspension
aerosol formulations comprising a therapeutically
25 effective amount of micronized albuterol sulfate, from
about 0.1 to about 15 percent by weight of ethanol, and
HFC 227 as substantially the only propellant. This
invention also provides suspension aerosol formulations
comprising a therapeutically effective amount of
30 micronized albuterol sulfate, from about 5 to 15
percent by weight of ethanol, from about 0.05 to about
0.5 percent by weight of a surfactant selected from the
group consisting of oleic acid and sorbitan trioleate,
and HFC 227 as substantially the only propellant.
35 In another aspect this invention provides
suspension aerosol formulations comprising a
therapeutically effective amount of micronized
pirbuterol acetate and a propellant comprising HFC 227,
the formulation being further characterized in that it
is substantially free of perfluorinated surfactant.
This invention also provides suspension aerosol
formulations comprising a therapeutically effective
5 amount of micronized pirbuterol acetate, about 0.1 to
about 12 percent by weight of ethanol, and a propellant
comprising HFC 227. This invention also provides
suspension aerosol formulations comprising a
therapeutically effective amount of micronized
10 pirbuterol acetate, about 5 to about 12 percent by
weight of ethanol, about 0.05 to about 0.5 percent by
weight of oleic acid, and a propellant comprising HFC
227.
This invention also provides a method for
15 inducing bronchodilation in a mammal, comprising
administering to the mammal a formulation as described
above by inhalation.
Detailed ~escri~tioonf the Invention
20 The term "suspension aerosol formulation" as
used herein refers to a formulation in which the drug
is in particulate form and is substantially insoluble
in the propellant.
Amounts expressed herein in terms of percent
25 refer to percent by weight based on the total weight of
the formulation.
The formulations of the invention that
consist essentially of drug and a propellant contain
drug and propellant in relative amounts such that a
30 formulation suitable for aerosol administration is
obtained without the need for additional components.
Such formulations preferab1y.contain less than an
effective stabilizing amount of surfactant and more
preferably are substantially free of surfactant and
35 other components.
The formulations of the invention contain a
drug in a therapeutically effective amount, that is, an
amount such that the drug can be administered as an
aerosol (e.g., topically or by oral or nasal
inhalation) and cause its desired therapeutic effect
with one dose, or less preferably several doses, from a
conventional valve, egg., a metered dose valve.
5 'lAmountlals used herein refers to quantity or to
concentration as appropriate to the context. The
amount of a drug that constitutes a therapeutically
effective amount varies according to factors such as
the potency, efficacy, and the like, of the particular
10 drug, on the route of administration of the
formulation, and on the device used to administer the
formulation. A therapeutically effective amount of a
particular drug can be selected by those of ordinary
skill in the art with due consideration of such
15 factors. Particularly in formulations of the invention
intended for oral inhalation into the lungs, the drug
is preferably micronized, i.e., about 90 percent or
more of the particles have a diameter of less than
about 10 microns, in order to assure that the particles
20 can be inhaled into the lungs.
The particular amount of drug that will
remain suspended in a formulation of the invention for
a time sufficient to allow reproducible dosing of the
drug depends to some extent on the nature of the
25 particular drug, egg., its density, and on the
particular propellant used in the formulation.
Generally, however, it has been found that when drug
concentrations of less than about 0.1 percent are used
in a formulation of the invention the drug flocculates
30 to some degree but generally does not settle or cream
to the extent that the suspension becomes unsuitable
for use as an aerosol formulation, egg., in a metered
dose inhaler. Therefore as regards drug concentration
such formulations are acceptably homogeneous.
35 When drug concentrations greater than about
0.1 percent but less than about 0.5 percent are used in
a formulation of the invention it is sometimes seen
that the drug flocculates considerably in the
formulation and therefore might have an increased
tendency to cream or settle. As discussed below in
connection with the propellant component of the
formulations of the invention, in these instances it is
5 preferable to select the propellant in a manner that
minimizes creaming and settling of the drug in order to
assure that the formulation is acceptably homogeneous
as regards drug concentration.
As drug concentration increases, e.g., beyond
10 about 0.5 percent, the tendency of the drug to
flocculate generally increases also. However, the
volume occupied by the flocculated drug also increases
and the flocculated drug begins to occupy substantially
all of the volume of the formulation. In such
15 instances the flocculated drug often shows a lesser
tendency to cream or settle. As regards drug
concentration such formulations are acceptably
homogeneous.
Generally the concentration of the drug in a
20 formulation of the invention is preferably less than
about 0.1 percent, more preferably less than about 0.08
percent, and most preferably less than about 0.05
percent. Accordingly, it is preferred according to
this invention that the drug have a potency such that
25 concentrations less than about 0.1 percent, more
preferably less than about 0.08 percent, and most
preferably less than about 0.05 percent, are
therapeutically effective. Preferred drugs for use in
the formulations of the invention therefore include
30 formoterol, salmeterol, and pharmaceutically acceptable
salts thereof, particularly formoterol fumarate. Other
drugs that can be formulated according to this
invention include albuterol, beclomethasone
dipropionate, cromolyn, pirbuterol, and
35 pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof,
particularly albuterol sulfate, disodium cromoglycate,
and pirbuterol acetate.
The propellant in a formulation of the
invention can be HFC 134a, HFC 227, or a mixture
thereof in any proportion. The propellant is present
in an amount sufficient to propel a plurality of doses
5 from a metered dose inhaler. The density of HFC 134a
differs from the density of HFC 227. Therefore the
density of the propellant can be adjusted within limits
by using mixtures of HFC 134a and HFC 227 in order to
accommodate the density of the drug. It is sometimes
10 preferred that the propellant be selected such that the
propellant density is as closely matched as possible to
the drug density in order to minimize tendencies for
the drug to settle or cream, particularly when drug
concentration is greater than 0.1 percent or when the
15 drug concentration is between about 0.1 percent and
about 0.5 percent.
The pirbuterol acetate formulations of the
invention contain a therapeutically effective amount of
pirbuterol acetate. Preferably, the pirbuterol acetate
20 constitutes about 0.4 to about 1.0 percent by weight,
more preferably about 0.45 to about 0.9 percent by
weight, of the aerosol formulation. Preferably the
pirbuterol acetate is micronized.
Ethanol can optionally be included in a
25 pirbuterol acetate aerosol formulation of the
invention. When ethanol is present it constitutes from
about 0.1 to about 12 percent by weight, preferably
from about 5 to about 12 percent by weight of the
aerosol formulation. In another aspect of this
30 invention ethanol preferably constitutes from about 2
to about 8 percent by weight of the formulation. Oleic
acid can optionally be included in a pirbuterol acetate
formulation of the invention that includes ethanol.
When oleic acid is present it constitutes about 0.01 to
35 about 0.5 percent by weight of the formulation.
Typically the propellant constitutes the
remainder of the weight of the formulation once the
pirbuterol acetate and the optional ethanol and oleic
acid are accounted for. Accordingly the propellant is
generally present in an amount of at least about 85
percent by weight based on the total weight of the
formulation. The propellant in a pirbuterol acetate
5 formulation of the invention comprises HFC 227,
preferably as substantially the only propellant.
However, one or more other propellants such as
propellant 142b (1-chloro-1,l-difluoroethane), HFC
134a, and the like can be used, preferably in
10 pirbuterol acetate formulations of the invention
containing ethanol.
Preferred pirbuterol acetate formulations of
the invention exhibit substantially no growth in
particle size or change in crystal morphology of the
15 pirbuterol acetate over a prolonged period, are
substantially and readily redispersible, and upon
redispersion do not flocculate so quickly as to prevent
reproducible dosing of pirbuterol acetate.
The albuterol sulfate formulations of the
20 invention contain a therapeutically effective amount of
micronized albuterol sulfate. Preferably micronized
albuterol sulfate constitutes about 0.2 to about 0.5
percent by weight, more preferably from about 0.35 to
about 0.42 percent by weight of the aerosol
25 formulation.
Ethanol can optionally be included in such an
albuterol sulfate formulation of the invention. When
ethanol is present it constitutes from about 0.1 to
about 20 percent by weight, preferably from about 5 to
30 about 15 percent by weight of the formulation. A
surfactant selected from the group consisting of oleic
acid and sorbitan trioleate can also optionally be
included in the formulation when the formulation also
includes ethanol. When a surfactant is present it
35 constitutes about 0.01 to about 0.5 percent by weight
of the aerosol formulation. Albuterol sulfate
formulations of the invention that do not contain
ethanol are preferably substantially free of
perfluorinated surfactant.
Certain preferred albuterol sulfate
suspension aerosol formulations of the invention
5 comprise HFC 227 as substantially the only propellant.
mically the propellant constitutes the remainder of
the weight of the formulation once the albuterol
sulfate and the optional surfactant and/or ethanol are
accounted for. ~ccordingly the propellant is generally
10 present in an amount of at least about 75 percent by
weight based on the total weight of the formulation.
Preferred albuterol sulfate fo,mulations of
the invention exhibit substantially no growth in
particle size or change in crystal morphology of the
15 albuterol sulfate over a prolonged period, are
substantially and readily redispersible, and upon
redispersion do not flocculate so quickly as to prevent
reproducible dosing of albuterol sulfate.
Generally the formulations of the invention
20 can be prepared by combining (i) the drug in an amount
sufficient to provide a plurality of therapeutically
effective doses; and (ii) the propellant in an amount
sufficient to propel a plurality of-doses from an
aerosol canister; and dispersing the drug in the
25 propellant. The drug can be dispersed using a
conventional mixer or homogenizer, by shaking, or by
ultrasonic energy. Bulk formulation can be transferred
to smaller individual aerosol vials by using valve to
valve transfer methods or by using conventional cold-
30 fillmethods.
The pirbuterol acetate suspension aerosol
formulations of this invention can be prepared by
combining the pirbuterol acetate and the propellant and
then dispersing the pirbuterol acetate in the
35 propellant using a conventional mixer or homogenizer.
Pirbuterol acetate, however, is somewhat soluble in
ethanol alone. Accordingly, when oleic acid and/or
ethanol are included in the formulation, it is
preferred that the pirbuterol acetate be first placed
in an aerosol vial, A mixture of the propellant, oleic
acid and/or ethanol can then be added, and the
pirbuterol acetate dispersed in the mixture.
5 The albuterol sulfate suspension aerosol
formulations of this invention can be prepared by
combining the albuterol sulfate and the propellant and
dispersing the albuterol sulfate in the propellant
using a conventional mixer or homogenizer. When a
10 surfactant and/or ethanol are included in the
formulation, they can be added to the propellant along
with the albuterol sulfate.
Aerosol canisters equipped with conventional
valves, preferably metered dose valves, can be used to
15 deliver the formulations of the invention. It has been
found, however, that selection of appropriate valve
assemblies for use with aerosol formulations is
dependent upon the particular surfactants or adjuvants
used (if any), on the propellant, and on the particular
20 drug being used. Conventional neoprene and buna valve
rubbers used in metered dose valves for delivering
conventional CFC formulations often have less than
optimal valve delivery characteristics and ease of
operation when used with formulations containing HFC
25 134a or HFC 227. Moreover, conventional CFC
formulations generally contain a surfactant in part as
a lubricant for the valve stem. Some formulations of
the invention, however, do not contain a surfactant or
a lubricant. Therefore certain formulations of the
30 invention are preferably dispensed via a valve assembly
wherein the diaphragm is fashioned by extrusion,
injection molding or compression molding from a
thermoplastic elastomeric material such as FLEXOMERn
DFDA 1137 NT7 polyolefin, FLEXOMERN DFDA 1138 NT
35 polyolefin, FLEXOMERN DEFD 8923 NT polyolefin,
FLEXOMERn GERS 1085 NT polyolefin, FLEXOMERn DFDA 1163
NT7 polyolefin, FLEXOMERn 1491 NT7 polyolefin,
FLEXOMERn 9020 NT7 polyolefin, FLEXOMERN 9042 NT
polyolefin (Union Carbide), C-FLEX? thermoplastic
elastomer R70-001, C-FLEP thermoplastic elastomer R70-
051, C-FLtEherPmo plastic elastomer R70-041, C-FLE~
thermoplastic elastomer R70-085, C-FLEF thermoplastic
5 elastomer R70-003, or C-FLEF thermoplastic elastomer
R70-026 (Concept Polymer Technologies), or a blend of
two or more thereof.
Conventional aerosol canisters, e.g., those
of aluminum, glass, stainless steel, or polyethylene
10 terephthalate, can be used to contain a formulation of
the invention.
The formulations of the invention can be
delivered to the lung by oral inhalation in order to
effect bronchodilation or in order to treat a condition
15 susceptible of treatment by inhalation, e.g., asthma,
chronic obstructive pulmonary disease. The
formulations of the invention can also be delivered by
nasal inhalation in order to treat, e.g., allergic
rhinitis, rhinitis, or diabetes, or they can be
20 delivered via topical (e.g., buccal) administration in
order to treat, e.g., angina or local infection.
The following Examples are provided to
illustrate the invention. All parts and percentages
are by weight unless otherwise indicated.
25
Exam~le 1
Formulations in HFC 134a
For each of the micronized drug substances AG
set forth below, formulations were prepared at drug
30 concentrations of 0.017 percent, 0.039 percent, 0.083
percent, 0.41 percent, and 1.6 percent by weight based
on the total weight of the formulation (corresponding
to 0.20 mg/mL, 0.50 mg/mL, 1.0 mg/mL, 5.0 mg/Ml, and 20
mg/mL, respectively) . The formulations were prepared
35 by dispersing micronized drug in HFC 134a in a sealed
15 mL clear PET vial using ultrasonic energy.
Drugs: A Beclomethasone dipropionate
B Albuterol
C Albuterol sulfate
D Formoterol fumarate
E Disodium cromoglycate
F Pirbuterol acetate
For each drug the lowest concentration
formulation (0.017 percent by weight) was well
10 dispersed and easily redispersible after standing.
None of the formulations at this concentration showed
any tendency to flocculate rapidly. As drug
concentration increased to 0.41 percent visible flocs
started to appear, different drugs having a greater or
15 lesser tendency to flocculate. The increase in
flocculation with increasing concentration resulted in
an increasing rate of sedimentation or creaming
(depending on the particular drug involved) of
suspended drug.
20 As drug concentration was further increased
the formulations flocculated but maintained a state of
greater homogeneity as the flocculated drug began to
occupy more of the formulation volume.
Using time lapse photography 10 and 30
25 seconds after agitation the formulations were assessed
as follows:
concentration f %I Druq
A B C D E F
0.017 + + + + + +
0.039 + + + ? + +
0.083 ? ? + ? ? ?
0.41 - - - - - ?
1.63 + 9 - + - +
+_ -=- vviissuuaallllyy uancaccecpetpatbalbel feo fromrumlualtaitoino n
? = border line acceptable formulation
These results show that each of the drug
substances evaluated can be formulated in HFC 134a
alone. The formulations retain homogeneity after
shaking to form satisfactory formulations for use with
5 a metered dose inhaler. ~ormulations of low
concentration were particularly homogenous.
Formulations of intermediate concentration were of
varying degrees of acceptability.
At the high concentration of 1.6 percent the
10 W g s with density close to the propellant density
(beclomethasone dipropionate and albuterol) formed
particularly homogenous suspensions due to the
flocculated drug occupying substantially all of the
formulation volume. TWSP sumsions would be
15 expected to form satisfactory formulations for use with
a metered dose inhaler.
Exam~le 2
Formulations in HFC 227
20 Formulations of disodium cromoglycate (DSCG)
were prepared at concentrations of 0.015 percent, 0.035
percent. 0.070 percent. 0.35 percent, and 1.4 percent
by weight based on the weight of the formulation with
HFC 227 as the propellant in a similar manner to those
25 prepared in Example 1 (again corresponding to 0.20.
0.50. 1.0. 5.0. and 20 mg/mL. respectively).
Formulations were particularly homogenous at
concentrations of 0.015 percent, 0.035 percent, and
0.070 percent by weight. At 0.35 percent and 1.4
30 percent the formulations exhibited more rapid
flocculation and sedimentation.
These results show-that disodium cromoglycate
can be formulated in HFC 227 with no surfactant or
other adjuvant.
Cornparat ive Example
Formulations with CFCs
Albuterol sulfate was formulated in two
propellant mixes A and BI with no surfactant or
5 adjuvant.
Propellant mix A: Propellant 11 5%
Propellant 114 14.25%
Propellant 12 80.75%
10
Propellant mix B: Propellant 11 25%
Propellant 114 25%
Propellant 12 50%
15 For each propellant mix the range of drug
concentrations used in Example 1 was used.
The formulations at 0.20 mg/mL, 0.50 mg/mL,
and 1.0 mg/mL were acceptably homogenous. The
formulations at 5.0 mg/mL and 20 mg/mL exhibited
20 relatively rapid flocculation. Notably, all these
comparative formulations exhibited more caking of drug
on the walls of the container than their HFC 134a
counterparts of Example 1.
25 Example 3
Formulation of Formoterol Fumarate with Mixtures
of HFC 227 and HFC 134a
Formoterol fumarate was formulated as set
forth in Example 1 at concentrations of 0.015 percent,
30 0.038 percent, 0.076 percent, 0-38 percent, and 1.5
percent (0.20, 0.50, 1.0, 5.0, and 20 rng/mL,
respectively) in a 1:l mixture (W/W) of HFC 134a and
HFC 227.
These formulations of formoterol fumarate
35 show reduced flocculation and a slower sedimentation
rate than the corresponding formulations of Example 1
above involving HFC 134a alone;
The formulations were photographed using time
lapse photography at 10 and 30 seconds post agitation
and were assessed as follows:
Drua Concentrationi%l Assessment
0.015 +
These results show that the use of HFC 227 in
combination with HFC 134a as a propellant affords
formoterol fumarate suspensions with reduced
15 flocculation and greater homogeneity compared with
corresponding formulations with HFC 134a alone as the
propellant.
Example 4
20 Formulations of Beclomethasone Dipropionate (BDP)
BDP formulations were prepared at 0.070
percent by weight (1.0 mg/mL) in HFC 227 and at 0.38
percent by weight (5.0 lug/&) in a 1:l mixture of HFC
227 and HFC 134a.
The formulation at 0.070 percent in HFC 227
was fairly well dispersed. Flocculation occurred at
about 10 seconds after shaking and then creaming about
30 seconds after shaking.
The formulation at 0.38 percent in HPC
30 134a/HFC 227 involved a drug with a density closely
matched to the propellant density. Although
flocculation was rapid (small flocs were visible almost
immediately after shaking) the flocs neither settled
nor creamed.
35 The results show that it is possible to
density match the drug to the propellant mix such that
only the flocculation characteristics of the
formulations influence homogeneity.
ExamDle 5
Salmeterol Formulations in HFC 134a and HFC 227
Formulations of salmeterol free base at 0.02
percent by weight and 0.05 percent by weight were
5 prepared in HFC 134a and in HFC 227 by placing the drug
and 5 mL of glass beads into a 15 mL glass vial,
crimping on a continuous valve, and adding the
appropriate amount of propellant. The formulations
were shaken on a paint shaker for 10 min in order to
10 disperse the drug. The drug was seen to cream in both
propellants, more so in HFC 227 than in HFC 134a.
Flocculation was also apparent. However, the
formulations were deemed suitable for use in connection
with a metered dose inhaler.
15
ExamDle 6
Formoterol Formulations in HFC 227
A formulation containing 0.01 percent by
weight of formoterol fumarate in HFC 227 was prepared
20 in an aerosol canister equipped with a 50 pL
SPRAYMISERN pressure-fill metered dose valve. The
formulation was prepared by placing 10 mg formoterol
fumarate and 30 mL of glass beads in a 120 mL (4 ounce)
glass vial, crimping on continuous valve, and adding
25 100 g of HFC 227. The vial was then shaken on a paint
shaker, chilled, and the contents transferred to 10 mL
vials fitted with the metered dose valve. The
suspension was acceptably stable to settling and
creaming. Valve delivery was measured through the life
30 of the formulations. The results are shown in the
Table below.
SHOT NUMBER (micrsarams Der shot)
-1-4 54-57 107-110 160-163 173-177
35 vial #1 3.0 4.7 4.2 4.8 3.1
vial #2 2.7 4.1 4,l 4.1 3.6
135-138 148-151
vial #3 4.1 5.1 4.8 4.8 4.0
.Example 7
Fomoterol Formulations in HFC 134a
A formulation containing 0.02 percent by
5 weight formoterol fumarate in HFC 134a was prepared and
tested using a 50 pL SPRAYMISER?' pressure-fill metered
dose valve. Test methods and results are set forth
below.
10 SUSPENSION AEROSOL PARTICLE SIZE ANALYSIS
The particle size distribution of drug in the
aerosol suspension is assayed by Malvern Mastersizera
Particle Size Analyser using a suspending medium of
0.01 percent sorbitan trioleate in heptane.
15 Using a primed connector, shots are fired via
an injection adapter into the Malvern sample cell
containing the suspending medium. When a suitable
level of obscuration (in the range 8.5 - 9) is
achieved, analysis by laser diffraction is then *
20 performed.
The results below show the percentage by
weight of particles having particle size below 10.7 pm,
below 5.07 pm, and below 1.95 pm. The I1Initialw
entries represent the average of three independent
25 determinations, and the t1250Cw tlCYCwaln d IIHHCII
entries represent a single determination after one
month under the indicated storage conditions.
Unit 1 Unit 2
Particle
Size (urn)- ~10.7 ~5.07
Translation - Spanish FORMULACIONES DE AEROSOL EN SUSPENSIÓN
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Campo de la invención
Esta invención se refiere a formulaciones farmacéuticas de aerosol. En otro aspecto, esta invención se refiere a formulaciones farmacéuticas de aerosol en suspensión en las que el propulsor contiene HFC 134a o HFC 227. En otro aspecto, se refiere a formulaciones farmacéuticas de aerosol en suspensión que contienen pirbuterol. En otro aspecto, se refiere a formulaciones farmacéuticas de aerosol en suspensión que contienen sulfato de albuterol.
Descripción del arte relacionado
Las formulaciones farmacéuticas de aerosol en suspensión incluyen actualmente una mezcla de clorofluorocarbonos líquidos como propulsor. El fluorodiclorometano, diclorodifluorometano y el diclorotetrafluoroetano son los propulsores más utilizados en formulaciones en aerosol para administración por inhalación.
Por otra parte, se ha implicado a los clorofluorocarbonos (CFC) como causantes de la destrucción de la capa de ozono, por lo cual su producción se está disminuyendo gradualmente. El hidrofluorocarbono 134a (HFC 134a, 1,1,1,2-tetrafluoroetano) y el hidrofluorocarbono 227 (HFC 227, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano) se consideran menos agresivos para la capa de ozono que muchos otros propulsores a base de clorofluorocarbonos, más aún, su toxicidad es menor y su presión de vapor es adecuada para su uso en aerosoles.
Las aplicaciones de patente WO91/11495 y WO 91/11496 (ambas de Weil) describen suspensiones farmacéuticas de aerosol que incluyen un agente activo medicinal, opcionalmente un surfactante y una mezcla propulsora que contiene 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano y uno o más componentes adicionales como por ej. pentano,
butano, el propulsor 134a, el propulsor 11, el propulsor 125 o el propulsor 152a.
La publicación 0 384 371 (Heiskel) de la Oficina europea de patentes describe soluciones de aerosoles en las que se utiliza como propulsor el 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano o una mezcla del mismo con propano, butano, isobutano, éter dimetílico o 1,1-difluoroetano. Sin embargo, esta aplicación no divulga formulaciones de aerosol en suspensión o formulaciones farmacéuticas de aerosol.
La Aplicación de la patente europea 89.312270.5 (Purewal y otros) divulga, entre otras cosas, formulaciones de aerosol que contienen un medicamento, 1,1,1,2-tetrafluoroetano, un agente surfactante y al menos un compuesto de mayor polaridad que la del 1,1,1,2-tetrafluoroetano.
La Patente de los EE. UU. nº 2.868.691 (Porush y otros) divulga formulaciones en aerosol que contienen un medicamento, como propulsor un alcano menor halogenado y un cosolvente que ayuda a la disolución del medicamento en el propulsor. La fórmula química del propulsor, que aparece en la columna 2, líneas 6 a 16, generalmente incluye al HFC 134a y al HFC 227. El etanol y el eter dietílico son ejemplos de los cosolventes divulgados.
La Patente de los EE. UU. nº 3.014.844 (Thiel y otros) divulga formulaciones de aerosol que incluyen un medicamento micronizado, como propulsor un alcano menor halogenado y un agente surfactante para ayudar a la suspensión del medicamento en el propulsor. La fórmula química del propulsor, que aparece en la columna 4, líneas 17 a 28, generalmente incluye al HFC 134a y al HFC 227.
La Aplicación de la Patente WO 90/01454 (Greenleaf y otros) divulga formulaciones de aerosoles que contienen HFC 134a como propulsor e incluyen un medicamento recubierto con un agente dispersante tensioactivo no perfluorado. Esta aplicación describe formulaciones de control que contienen sólo HFC 134a y un 0,866 por ciento en peso de una droga.
El sulfato de albuterol es un broncodilatador beta-2 adrenérgico relativamente selectivo. Está disponible en diversas formas farmacéuticas entre las que se incluyen comprimidos, jarabes y formulaciones adecuadas para inhalación. Un ejemplo es el aerosol para inhalación VENTOLINTM (comercializado por Allen & Hansburys), que es una unidad dosificadora que contiene una suspensión microcristalina de albuterol (como base libre) en un propulsor (una mezcla de tricloromonofluorometano y diclorodifluorometano) con ácido oleico. VENTOLIN ROTACAPSTM para inhalación (comercializadas por Allen & Hansburys) contienen una mezcla de sulfato de albuterol micronizado con lactosa y se utilizan con un dispositivo diseñado especialmente para la inhalación de polvo. La solución para inhalación VENTOLINTM (comercializada por Allen & Hansburys) es una solución acuosa de sulfato de albuterol para utilizar con un nebulizador.
El acetato de pirbuterol es un broncodilatador beta-2 adrenérgico relativamente selectivo. El inhalador MAXAIRTM (comercializado por 3M Pharmaceuticals, St. Paul, Minnesota, EE. UU.) es una unidad dosificadora de aerosol que contiene una suspensión de partículas finas de acetato de pirbuterol en la mezcla propulsora de triclorofluorometano y diclorodifluorometano con trioleato de sorbitán.
Resumen de la invención
Esta invención proporciona la formulación farmacéutica de una suspensión adecuada para su administración en aerosol, que consiste esencialmente en una cantidad terapéuticamente efectiva de una droga y un propulsor seleccionado del grupo de los HFC 134a, HFC 227 y sus mezclas, con las siguientes características adicionales: no se observa prácticamente ningún crecimiento en el tamaño de las partículas ni cambios en la morfología cristalina de la droga durante un período prolongado, es esencialmente y rápidamente redispersable y no flocula demasiado rápido luego de la redispersión como para no permitir una dosificación reproducible de la droga.
Esta invención proporciona también un envase para aerosol que contiene una formulación como la descrita previamente, en una cantidad suficiente para proporcionar una pluralidad de dosis terapéuticas de la droga. También se proporciona un método de preparación de una formulación como la descrita anteriormente, que comprende los siguientes pasos: (i) combinar una cantidad de la droga suficiente para proporcionar una pluralidad de dosis terapéuticas y un propulsor seleccionado del grupo de los HFC 134a, HFC 227 y sus mezclas, en una cantidad suficiente para pulverizar una pluralidad de dosis terapéuticas de la droga desde un envase para aerosoles y (ii) dispersar la droga en el propulsor. Esta invención proporciona además un método de tratamiento de un mamífero que padece una enfermedad pasible de tratarse por inhalación, que comprende el paso de administrar por inhalación al mamífero una formulación como la descrita anteriormente.
En otro aspecto, esta invención proporciona formulaciones de aerosol en suspensión que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de sulfato de albuterol micronizado y HFC 227 como prácticamente el único propulsor. Esta invención proporciona también formulaciones de aerosol en suspensión que incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva de sulfato de albuterol micronizado, entre un 0,1 y aproximadamente un 15 por ciento en peso de etanol y HFC 227 como prácticamente el único propulsor. Esta invención proporciona también formulaciones de aerosol en suspensión que incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva de sulfato de albuterol micronizado, desde aproximadamente un 5 a un 15 por ciento en peso de etanol, desde un 0,05 hasta aproximadamente un 0,5 por ciento en peso de un surfactante seleccionado del grupo formado por ácido oleico y trioleato de sorbitán y HFC 227 como prácticamente el único propulsor.
En otro aspecto esta invención proporciona formulaciones de aerosol en suspensión que incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva de acetato de pirbuterol micronizado y un propulsor que incluye HFC 227, cuya característica adicional es la de
Esencialmente no contener surfactantes perfluorados. Esta invención proporciona también formulaciones de aerosol en suspensión que incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva de acetato de pirbuterol micronizado, aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 12 por ciento en peso de etanol y un propulsor que contiene HFC 227. Esta invención proporciona también formulaciones de aerosol en suspensión que incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva de acetato de pirbuterol micronizado, aproximadamente un 5 a aproximadamente un 12 por ciento en peso de etanol, aproximadamente un 0,05 a aproximadamente un 0,5 por ciento en peso de ácido oleico y un propulsor que contiene HFC 227.
Esta invención proporciona también un método para inducir la broncodilatación en un mamífero, el cual incluye la administración por inhalación al mamífero de una formulación como la descrita anteriormente.
Descripción detallada de la invención
La expresión "formulación de aerosol en suspensión" como se utiliza en el presente documento se refiere a una formulación en la cual la droga está en forma de partículas y es prácticamente insoluble en el propulsor.
Las cantidades que se declaran en términos de porcentaje en el presente documento se refieren a porcentajes en peso respecto del peso total de la formulación.
Las formulaciones de la invención que consisten esencialmente en una droga y un propulsor contienen la droga y el propulsor en cantidades relativas tales que se obtenga una formulación adecuada para su administración por inhalación, sin necesidad de componentes adicionales. Dichas formulaciones contienen preferentemente una cantidad de surfactante menor que la necesaria para una estabilización eficaz y más preferentemente no contienen prácticamente surfactantes ni otros componentes.
Las formulaciones de esta invención contienen una droga en una cantidad terapéuticamente efectiva, es decir, una cantidad de la droga que puede administrarse como aerosol (por ej., en forma
tópica o por inhalación oral o nasal) y produce el efecto terapéutico deseado con una dosis o menos preferentemente, con varias dosis, mediante una válvula convencional, por ej., una válvula dosificadora.
El término "cantidad", como se utiliza en el presente documento, se refiere a una cantidad o concentración, según corresponda al contexto. La cantidad de una droga que constituye una cantidad terapéuticamente efectiva varía de acuerdo con factores como la potencia, eficiencia, etc., de cada droga en particular, la vía de administración de la formulación y con el dispositivo utilizado para la administración de la formulación. Los expertos en el arte pueden seleccionar una cantidad terapéuticamente efectiva de una determinada droga, teniendo en cuenta dichos factores. En formulaciones específicas de la invención para inhalación oral hacia los pulmones, preferentemente la droga está micronizada, es decir, alrededor de un 90 por ciento o más de las partículas tienen un diámetro menor que 10 micrones, con el fin de asegurar que las partículas puedan llegar a los pulmones luego de su inhalación.
La cantidad específica de droga que queda suspendida en una formulación de la invención, durante un tiempo suficiente para permitir una dosificación reproducible de la droga depende, hasta un cierto punto, de la naturaleza de la droga en particular, por ej., su densidad, y en el propulsor determinado que se utilice en la formulación. De todas maneras, generalmente se observa que las formulaciones de la invención en las que se incluyen concentraciones de droga menores que un 0,1 por ciento, la droga flocula parcialmente, pero generalmente no se deposita ni se produce cremado de la emulsión a punto tal que la suspensión se haga inadecuada para su uso como formulación en aerosol, por ej., en un inhalador dosificador. Por ello, en lo que respecta a concentraciones de droga, estos tipos de formulaciones son aceptablemente homogéneos.
Cuando se utilizan concentraciones mayores que 0,1 por ciento pero menores que aproximadamente 0,5 por ciento en una formulación de la invención, puede observarse algunas veces que la droga flocula considerablemente en la formulación y por tanto puede
tener una mayor tendencia a depositarse o a que se produzca el cremado de la emulsión. Como se expone más adelante con relación al componente propulsor de las formulaciones de la invención, en estos casos es preferible elegir el propulsor tal que se minimice el depósito o emulsión de la droga, para asegurar que la formulación sea aceptablemente homogénea en cuanto a la concentración de la droga.
Al incrementarse la concentración de la droga, por ej., más del 0,5 por ciento, la tendencia de la droga a flocular generalmente también se incrementa. Sin embargo, el volumen que ocupa la droga floculada también se incrementa y la droga floculada comienza a ocupar sustancialmente todo el volumen de la formulación. En estos casos la droga floculada generalmente muestra una tendencia menor a que se produzca el cremado de la emulsión o a sedimentar. En lo que respecta a la concentración de la droga, estas formulaciones son aceptablemente homogéneas.
Generalmente, la concentración de la droga en una formulación de la invención preferentemente es menor que aproximadamente un 0,1 por ciento, más preferentemente menor que aproximadamente un 0,08 por ciento, e incluso más preferentemente, la concentración más adecuada es menor que aproximadamente un 0,05 por ciento. Del mismo modo, de acuerdo con esta invención es preferible que la droga tenga una potencia tal que concentraciones de aproximadamente menos que un 0,1 por ciento, mejor aún menores que aproximadamente un 0,08 por ciento y mejor aún menores que aproximadamente un 0,05 por ciento tengan eficacia terapéutica. Entre las drogas preferidas para su uso en las formulaciones de la invención se incluye al formoterol, salmeterol y sus sales aceptadas para uso farmacéutico, en particular el fumarato de formoterol. Otras drogas que pueden formularse de acuerdo con esta invención son el sulfato de albuterol, el cromoglicato de sodio y el acetato de pirbuterol.
El propulsor en una formulación de la invención puede ser HFC 134a, HFC 227 o una mezcla de éstos en cualquier proporción. El propulsor está presente en cantidad suficiente para propulsar una pluralidad de dosis desde un inhalador dosificador. La densidad del HFC 134a difiere de la densidad del HFC 227. Por ello, la densidad del propulsor puede ajustarse dentro de límites determinados utilizando mezclas de HFC 134a y HFC 227, con el objeto de controlar la densidad de la droga. Muchas veces se prefiere que el propulsor se seleccione de manera tal que su densidad sea lo más cercana posible a la densidad de la droga, para minimizar la tendencia de la droga a sedimentar o a que se produzca el cremado de la emulsión, en particular cuando la concentración de la droga es mayor que 0,1 por ciento o cuando la concentración de la droga está entre aproximadamente el 0,1 por ciento y aproximadamente el 0,5 por ciento.
Las formulaciones de acetato de pirbuterol de la invención contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de acetato de pirbuterol. Preferentemente, el acetato de pirbuterol constituye aproximadamente un 0,4 a aproximadamente un 1,0 por ciento en peso y más preferentemente aproximadamente un 0,45 a un 0,9 por ciento en peso, de la formulación en aerosol. Preferentemente, el acetato de pirbuterol está micronizado.
El etanol puede incluirse opcionalmente en una formulación en aerosol de acetato de pirbuterol. Cuando el etanol está presente, constituye entre aproximadamente un 0,1 y aproximadamente un 12 por ciento en peso de la formulación del aerosol. En otro aspecto de esta invención, el etanol constituye preferentemente entre aproximadamente un 2 y aproximadamente un 8 por ciento en peso de la formulación. Opcionalmente, el ácido oleico puede incluirse en una formulación de la invención de acetato de pirbuterol que contenga etanol. Cuando el ácido oleico está presente, constituye entre aproximadamente un 0,01 y aproximadamente un 0,5 por ciento en peso de la formulación.
Típicamente, el propulsor constituye el remanente del peso de la formulación, una vez que se descuentan el acetato de pirbuterol y el etanol y el ácido oleico opcionales.
Asimismo, el propulsor generalmente está presente en una cantidad de al menos aproximadamente un 85 por ciento en peso con relación al peso total de la formulación. El propulsor de una formulación de la invención de acetato de pirbuterol contiene HFC 227, preferentemente como sustancialmente el único propulsor. No obstante, pueden utilizarse uno o más propulsores diferentes como el propulsor 142b (1-cloro-1,1-difluoroetano), HFC 134a y similares, preferentemente en formulaciones de la invención de acetato de pirbuterol que contengan etanol.
Las formulaciones preferidas de acetato de pirbuterol de la invención no presentan prácticamente crecimiento en el tamaño de las partículas ni cambios en la morfología cristalina del acetato de pirbuterol durante un período prolongado, son esencialmente y rápidamente redispersables y no floculan demasiado rápido luego de la redispersión como para no permitir una dosificación reproducible del acetato de pirbuterol.
Las formulaciones de sulfato de albuterol de la invención contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de sulfato de albuterol micronizado. Preferentemente, el sulfato de albuterol micronizado constituye entre aproximadamente un 0,2 y aproximadamente un 0,5 por ciento en peso y más preferentemente, entre aproximadamente un 0,35 y un 0,42 por ciento en peso de la formulación del aerosol.
El etanol puede incluirse opcionalmente en una formulación de la invención de sulfato de albuterol como la antedicha. Cuando el etanol está presente, constituye entre aproximadamente un 0,1 y aproximadamente un 20 por ciento en peso y preferentemente entre aproximadamente un 5 y aproximadamente un 15 por ciento en peso de la formulación. También puede incluirse opcionalmente en la formulación un surfactante seleccionado del grupo formado por el ácido oleico y el trioleato de sorbitán, cuando la formulación contiene también etanol. Cuando la formulación incluye un surfactante, el mismo constituye entre aproximadamente un 0,01 y aproximadamente un 0,5 por ciento en peso de la formulación del aerosol. Las formulaciones de la invención de sulfato de albuterol que no contienen etanol, preferentemente no contienen
surfactantes perfluorados.
Algunas formulaciones de aerosol en suspensión de sulfato de albuterol de la invención incluyen HFC 227 como sustancialmente el único propulsor. Típicamente, el propulsor constituye el remanente del peso de la formulación, una vez que se descuentan el sulfato de albuterol y el surfactante y/o el etanol opcionales. Del mismo modo, el propulsor generalmente está presente en al menos aproximadamente un 75 por ciento en peso, con relación al peso total de la formulación.
Las formulaciones preferidas de sulfato de albuterol de la invención no presentan prácticamente crecimiento en el tamaño de las partículas ni cambios en la morfología cristalina del sulfato de albuterol durante un período prolongado, son esencialmente y rápidamente redispersables y no floculan demasiado rápido luego de la redispersión como para no permitir una dosificación reproducible de sulfato de albuterol.
Generalmente, las formulaciones de la invención pueden prepararse combinando: (i) la droga en una cantidad suficiente para proporcionar una pluralidad de dosis terapéuticas y (ii) el propulsor en una cantidad suficiente para propulsar una pluralidad de dosis desde un envase de aerosol y dispersar la droga en el propulsor. La droga puede dispersarse utilizando un mezclador u homogeneizador convencional, agitando o utilizando energía ultrasónica. Las formulaciones a granel pueden transferirse a viales individuales pequeños para aerosoles utilizando métodos de transferencia válvula a válvula o utilizando los métodos convencionales de llenado en frío.
Las formulaciones de acetato de pirbuterol en suspensión de esta invención pueden prepararse combinando el acetato de pirbuterol y el propulsor, luego dispersando el acetato de pirbuterol en el propulsor y luego dispersando el acetato de pirbuterol en el propulsor utilizando un mezclador o un homogeneizador convencional. No obstante, el acetato de pirbuterol es algo soluble en etanol puro. De acuerdo con esto, cuando se incluyen en la formulación al ácido oleico y/o al etanol,
es preferible colocar primero el acetato de pirbuterol en un vial para aerosoles. Luego puede agregarse una mezcla del propulsor, ácido oleico y/o etanol, y dispersar el acetato de pirbuterol en la mezcla.
Las formulaciones de aerosol de sulfato de albuterol en suspensión de esta invención pueden prepararse combinando el sulfato de albuterol y el propulsor y dispersando el sulfato de albuterol en el propulsor utilizando un mezclador u homogeneizador convencional. Cuando se incluye etanol y/o un surfactante en la formulación, éstos pueden agregarse al propulsor junto con el sulfato de albuterol.
Los envases de aerosol equipados con válvulas convencionales, preferentemente válvulas dosificadoras, pueden usarse para aplicar las formulaciones de la invención. No obstante, se advirtió que la selección de la válvula apropiada para utilizarse con las formulaciones de aerosol depende de los surfactantes o coadyuvantes utilizados (en caso de utilizarse alguno de éstos), del propulsor y de la droga utilizada en particular. Las juntas convencionales de válvulas de neoprene o de goma buna que se utilizan en las válvulas dosificadoras para la aplicación de formulaciones convencionales de CFC, generalmente no tienen las características óptimas de emisión ni la facilidad de operación necesarias para utilizarse con formulaciones que contienen HFC 134a o HFC 227. Más aún, las formulaciones de CFC convencionales generalmente contienen un surfactante que actúa en parte como lubricante para el vástago de la válvula. De todas maneras, algunas formulaciones de la invención se aplican preferentemente utilizando una válvula en la cual el diafragma se moldea por extrusión, inyección o compresión de un elastómero termoplástico como las poliolefinas FLEXOMERTM DFDA 1137 NT7, FLEXOMERTM DFDA 1138 NT, FLEXOMERTM DEFD 8293 NT, FLEXOMERTM GERS 1085 NT, FLEXOMERTM DFDA 1163 NT7, FLEXOMERTM 1491 NT7, FLEXOMERTM 9020 NT7, FLEXOMERTM 9042 NT
(Union Carbide), los elastómeros termoplásticos C-FLEXTM R70-001, C-FLEXTM R70-051, C-FLEXTM R70-041, C-FLEXTM R70-085, C-FLEXTM R70-003 o C-FLEXTM R70-026 (Concept Polymer Technologies), o una combinación de dos o más de éstos.
Los envases convencionales de aerosol, como por ej. los de aluminio, vidrio, acero inoxidable o tereftalato de polietileno, pueden utilizarse para las formulaciones de esta invención.
Las formulaciones de esta invención pueden enviarse a los pulmones mediante inhalación oral, con el fin de producir una broncodilatación o de tratar una enfermedad susceptible de tratamiento por inhalación, como por ej. el asma o una enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Las formulaciones de la invención pueden también aplicarse a través de la inhalación nasal para tratar, por ej., rinitis alérgica, rinitis o diabetes, o pueden aplicarse por vía tópica (por ej. por vía bucal) para tratar, por ej., la angina o infecciones locales.
Los siguientes Ejemplos se describen para ilustrar la invención. Todas las partes y porcentajes son en peso, a menos que se indique lo contrario.
Ejemplo 1
Formulaciones en HFC 134a
Se prepararon formulaciones para cada una de las drogas micronizadas de la A a la G enumeradas más adelante, en concentraciones de 0,017 por ciento, 0,039 por ciento, 0,083 por ciento, 0,41 por ciento y 1,6 por ciento en peso, con relación al peso total de la formulación (correspondientes a 0,20 mg/ml, 0,50 mg/ml, 1,0 mg/ml, 5,0 mg/ml y 20 mg/ml respectivamente). Las formulaciones se prepararon dispersando la droga micronizada en HFC 134a en un vial transparente de PET de 15 ml utilizando energía ultrasónica.
Drogas: A Dipropionato de beclometasona
B Albuterol
C Sulfato de albuterol
D Fumarato de formoterol
E Cromoglicato de sodio
F Acetato de pirbuterol
Para cada droga, la concentración más baja en la formulación (0,017 por ciento en peso) se dispersó bien y se redispersó fácilmente luego de decantar. Ninguna de las formulaciones mostró, a esta concentración, tendencia a flocular rápidamente. Al incrementarse la concentración de las drogas hasta un 0,41 por ciento, comenzaron a aparecer flóculos visibles; las diferentes drogas mostraron mayor o menor tendencia a flocular. El aumento de la floculación con el aumento de la concentración resultó en un incremento de la tasa de sedimentación o cremado de la emulsión (dependiendo de cada droga en particular) de la droga en suspensión.
A medida que se incrementó aún más la concentración de la droga, las formulaciones flocularon pero mantuvieron un estado de mayor homogeneidad dado que la droga floculada comenzó a ocupar mayor volumen dentro de la formulación.
Las formulaciones se evaluaron utilizando la técnica de fotografía con tomas a intervalos 10 a 30 segundos luego de la agitación, obteniéndose los siguientes resultados:
Concentración (%) Droga
A B C D E F
0,017 + + + + + +
0,039 + + + ? + +
0,083 ? ? + ? ? ?
0,41 - - - - - ?
1,63 + + - + - +
+ = formulación visualmente aceptable
- = formulación visualmente inaceptable
? = formulación en el límite de lo aceptable
Estos resultados muestran que cada una de las drogas evaluadas pueden formularse en HFC 134a puro. Estas formulaciones mantienen la homogeneidad luego de agitarse para crear formulaciones adecuadas para su uso con un inhalador dosificador. Las formulaciones de concentración baja fueron especialmente homogéneas. Las formulaciones de concentración intermedia tuvieron diferentes grados de aceptación.
A la concentración elevada de 1,6 por ciento, las drogas con densidad cercana a la del propulsor (dipropionato de beclometasona y albuterol) formaron suspensiones particularmente homogéneas debido a que la droga floculada ocupó sustancialmente todo el volumen de la formulación. Se esperaría que estas suspensiones constituyan formulaciones adecuadas para su uso con un inhalador dosificador.
Ejemplo 2
Formulaciones en HFC 227
Se prepararon formulaciones de cromoglicato de sodio (DSCG) en concentraciones de 0,015 por ciento, 0,035 por ciento, 0,070 por ciento, 0,35 por ciento y 1,4 por ciento en peso, con relación al peso de la formulación con HFC 227 como propulsor, de manera similar a las preparadas en el Ejemplo 1 (nuevamente correspondientes a 0,20 mg/ml, 0,50 mg/ml, 1,0 mg/ml, 5,0 mg/ml y 20 mg/ml respectivamente).
Las formulaciones fueron particularmente homogéneas a las concentraciones de 0,015 por ciento, 0,035 por ciento y 0,070 por ciento en peso. A las concentraciones de 0,35 por ciento y 1,4 por ciento las formulaciones mostraron una más rápida floculación y sedimentación.
Estos resultados demuestran que el cromoglicato de sodio puede formularse en HFC 227 sin surfactantes ni otros coadyuvantes.
Ejemplo comparativo
Formulaciones con CFC
Se prepararon formulaciones de sulfato de albuterol en dos mezclas propulsoras, A y B, sin agregado de surfactantes ni coadyuvantes.
Mezcla propulsora A: Propulsor 11 5 %
Propulsor 114 14,25 %
Propulsor 12 80,75 %
Para cada mezcla propulsora se utilizó el mismo rango de concentraciones de droga que el utilizado en el Ejemplo 1.
Las formulaciones de 0,20 mg/ml, 0,50 mg/ml y 1,0 mg/ml fueron aceptablemente homogéneas. Las formulaciones de 5,0 mg/ml y 20 mg/ml mostraron una floculación relativamente rápida. Notablemente, todas estas formulaciones comparativas mostraron una mayor tasa de depósito de droga en las paredes del envase que sus contrapartes preparadas en HFC 134a del Ejemplo 1.
Ejemplo 3
Formulación de fumarato de formoterol con mezclas
de HFC 227 y HFC 134a
Se prepararon formulaciones de fumarato de formoterol como se explicó en el Ejemplo 1, a concentraciones de 0,015 por ciento, 0,038 por ciento, 0,076 por ciento, 0,38 por ciento y 1,5 por ciento (0,20 mg/ml, 0,50 mg/ml, 1,0 mg/ml, 5,0 mg/ml y 20 mg/ml respectivamente) en una mezcla 1:1 (p/p) de HFC 134a y HFC 227.
Estas formulaciones de fumarato de formoterol mostraron menor floculación y una tasa de sedimentación menor que las correspondientes del Ejemplo 1 en las que se utilizó HFC 134a puro.
Las formulaciones se fotografiaron mediante la técnica de fotografía con tomas a intervalos 10 a 30 segundos luego de la agitación, obteniéndose los siguientes resultados:
Concentración de droga (%) Evaluación
0,015 +
0,038 +
0,076 ?
0,38 ?
1,5 +
Estos resultados muestran que mediante el uso de HFC 227 en combinación con HFC 134a como propulsor se obtienen suspensiones de fumarato de formoterol con menor tasa de floculación y mayor homogeneidad comparadas con las formulaciones correspondientes con HFC 134a puro como propulsor.
Ejemplo 4
Formulaciones de dipropionato de beclometasona (BDP)
Se prepararon formulaciones de BDP de 0,070 por ciento en peso (1,0 mg/ml) en HFC 227 y de 0,38 por ciento en peso (5,0 mg/ml) en una mezcla 1:1 de HFC 134a y HFC 227.
La formulación al 0,070 por ciento en HFC 227 se dispersó adecuadamente. La floculación ocurrió aproximadamente a los 10 segundos luego de la agitación y luego se produjo el cremado de la emulsión, aproximadamente a los 30 segundos luego de la agitación.
La formulación al 0,38 por ciento en HFC 134a/HFC 227 incluyó una droga de densidad semejante a la del propulsor. A pesar de que la floculación ocurrió rápidamente (se observaron pequeños flóculos casi inmediatamente después de la agitación), los flóculos no sedimentaron ni se produjo cremado de la emulsión.
Los resultados muestran que es posible hacer coincidir las densidades de la droga y el propulsor, de manera tal que sólo las características de floculación de las formulaciones influyan sobre su homogeneidad.
Ejemplo 5
Formulaciones de salmeterol en HFC 134a y HFC 227
Se prepararon formulaciones de salmeterol (base libre) de 0,02 por ciento en peso y 0,05 por ciento en peso en HFC 134a y en HFC 227 colocando la droga y 5 ml de perlas de vidrio en un vial de vidrio de 15 ml, prensando mediante válvula continua y agregando la cantidad necesaria de propulsor. Las formulaciones se agitaron en un agitador de pintura durante 10 minutos para dispersar la droga. Se observó el cremado de la droga en ambos propulsores, más en el HFC 227 que en el HFC 134a. También se observó floculación. No obstante, las formulaciones se consideraron adecuadas para su utilización con un inhalador dosificador.
Ejemplo 6
Formulaciones de formoterol en HFC 227
Se preparó una formulación de 0,01 por ciento en peso en HFC 227 en un envase para aerosol equipado con un inhalador dosificador de llenado por presión SPRAYMISERTM de 50 µl. La formulación se preparó colocando 10 mg de fumarato de formoterol y 30 ml de perlas de vidrio en un frasco de vidrio de 120 ml (4 onzas), prensando mediante válvula continua y agregando 100 g de HFC 227. El frasco se agitó en un agitador de pintura, se enfrió y luego se transfirió su contenido a viales de 10 ml equipados con la válvula dosificadora. La emisión a través de la válvula se midió durante la vida útil de la formulación. Los resultados se muestran en la Tabla que aparece más adelante.
NÚMERO DE DISPAROS (microgramos por disparo)
1-4 54-57 107-110 160-163 173-177
Vial nº1 3,0 4,7 4,2 4,8 3,1
Vial nº2 2,7 4,1 4,1 4,1 3,6
135-138 148-151
Vial nº3 4,1 5,1 4,8 4,8 4,0
Ejemplo 7
Formulaciones de formoterol en HFC 134a
Se preparó una formulación de 0,02 por ciento en peso de fumarato de formoterol en HFC 134a y se evaluó mediante un inhalador dosificador de llenado por presión SPRAYMISERTM de 50 µl. Los métodos de análisis y los resultados se muestran más abajo.
ANÁLISIS DE PARTÍCULAS DE AEROSOL EN SUSPENSIÓN
La distribución del tamaño de partícula de la droga en el aerosol en suspensión se analiza mediante el analizador de tamaño de partícula Malvern MastersizerTM, usando un medio de suspensión constituido por un 0,01 por ciento de trioleato de sorbitán en heptano.
Los disparos se emiten utilizando un conector purgado a través de un adaptador de inyección dentro de la celda de muestreo del Malvern que contiene el medio de suspensión. Cuando se alcanza un nivel adecuado de oscurecimiento (en el rango entre 8,5 y 9) se realiza el análisis por difracción de láser.
Los resultados expuestos más adelante muestran el porcentaje en peso de partículas de tamaño menor que 10,7 µm, menor que 5,07 µm y menor que 1,95 µm. Los valores expuestos bajo "Inicial" representan el promedio de tres determinaciones independientes y los valores expuestos bajo "25ºC", "CYC" y "HCC" representan una única determinación luego de un mes bajo las condiciones de almacenamiento indicadas.
Unidad 1 Unidad 2
Tamaño de
partícula(µm)
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en Química Industrial (equivalent
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